燃石医学COO揣少坤：首个NGS癌症基因检测试剂盒的审批之路 | 大咖论健78期

关键词/肿瘤基因检测  试剂盒    文/基因慧

基因测序等生物技术（BT）和人工智能等信息技术（IT）发展和融合，加速数字生命健康发展，基因慧主办《大咖论健》，汇聚创新创业先锋参与产业前瞻性探讨。第78期嘉宾为燃石医学首席运营官揣少坤博士，拥有十数年诺华和MSKCC工作经验，共同创立燃石医学并推动了国内首个NGS癌症多基因检测试剂盒的获批上市。本文揣总将分享研发获批和职业历程，欢迎留言参与讨论。

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1审批之路：看得到灯塔，看不见路

【基因慧】揣总您好！近日，燃石医学研发的国内首个基于NGS技术的癌症多基因检测试剂盒获得CFDA批准上市，请您简要介绍这款里程碑式的产品及技术原理，与常见基于PCR或基因芯片试剂盒有哪些不同呢？

【揣少坤博士】燃石医学本次获批的试剂盒全称叫做 “人EGFR/ALK/BRAF/KRAS 基因突变联合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”。简单地来说，它的技术原理是基于探针捕获的方法，通过预先设计的探针来抓取涵盖目标区域的DNA片段，之后通过对这些片段所形成的文库进行高通量测序，一次性检出其中的突变、插入缺失、融合（重排）等不同种类的DNA变异。

与PCR等传统方法相比，NGS最大的优势有三点：

①不局限于已知的突变热点，以往大家都认为这对于耐药阶段的检测尤为重要，但事实上对于初诊患者来说，罕见位点的有效覆盖也变得越来越有价值；

②可以进行多基因多种变异形式的平行检测，随着靶向药物的选择越来越多，平行检测替代顺序检测的模式演化会是未来的必然；

③使得检测数据的标准化与深度分享更为可能，NGS检测对于人工判读的依赖性远低于大多数的传统方法，而NGS数据结构化的程度和其中承载的信息丰富度远胜传统的分子检测方法，这两个特点的结合使得它可以更方便地在医生间和医院间实现分享，体现检测大数据对于精准医疗的推动力。

【基因慧】作为行业首个获批的NGS肿瘤试剂盒，领先同类产品，在研发和审批两方面一定有不少可圈可点的过程，可否谈谈？将为肿瘤患者的诊疗带来怎样的变革？

【揣少坤博士】我想先讲个花絮，在7月23日中午，当我们终于收到获批的通知，我翻出了一张老照片。那是我们第一次开始讨论我们肺癌试剂盒注册的策略和路径。那张照片拍摄于2015年春天，而那张照片里的白板上清清楚楚地写着，预估2016年年底获批。这种乐观到几乎天真的预估正体现了我们彼时（不止是燃石，而是整个行业）对于NGS产品该如何注册、会如何审批的所知甚少。

汉总（燃石医学创始人&CEO 汉雨生）最近在接受《财新》访谈的时候用了一个说法，叫做“看得到灯塔看不见路”，我觉得非常准确地描述了燃石走过这条注册之路的状态。在研发和审批的路上，并无捷径可走。跳出把产品当成自己孩子的心态，用严格甚至苛刻的精神审视每一个质量环节，推敲每一个产品参数，直至提供足够多的证据与临床验证，达到符合审批的标准。这是一个说服审评的过程，更是一个考验自身的过程。而我个人觉得，这其中所积累的经验和提炼的准则，对于整个行业都是有宝贵价值的。

国内NGS行业目前面临的最大挑战之一就是行业标准的建立，因此包括卫健委对于检测单位的能力审核以及CFDA对于检测试剂的资质审批，都会极大地助力行业的规范化，使得医生可以帮助患者选择到更高质量的NGS检测。我相信这也是所有严肃的从业者所渴望和欢迎的。

图，2017年燃石医学年会，照片经揣总授权提供

2国内外癌症伴随诊断的兴起

【基因慧】去年FDA批准FMI和MSKCC的多癌种大panel检测产品，是FDA审批上里程碑式事件，燃石医学是否拥有类似的大panel产品，与上述两款产品差异化在哪里？ 

【揣少坤博士】我们都知道，由于整个医疗系统运转模式的巨大差异，中国和美国的监管体系和方法一定是不可能也不应该完全等同的。

FMI的FoundationOne和MSKCC的MSKCC-IMPACT都是面向多癌种的NGS检测产品。从技术的角度来说，覆盖更多基因并非NGS技术的难点所在。国内也有包括燃石OncoScreen在内的多款NGS大panel产品有相似的设计和性能参数。但是以伴随诊断的模式来审批一个多癌种、数百基因的大panel产品，所需要的性能评估与临床验证的数据量是非常巨大的，而且牵涉到药物与检测临床试验的联动或嵌合。我们知道CFDA也正在组织多方的专家讨论，研讨相关的政策。燃石会积极参与讨论，并依据此前所积累的经验与数据做好相应的注册准备。

另外，值得注意的是，作为伴随诊断的检测产品可能比药品具有更大的人群特异性，例如在像BRCA1/2这样的遗传易感性相关基因的胚系突变检测中，突变致病性的解读分级在不同人种中很难互相借鉴。另如近期备受关注的与免疫治疗疗效相关的肿瘤突变负荷（TMB）检测，即使TMB的计算方法可以在不同panel之间验证校准，但在中国肺癌人群中是否应该直接延用CheckMate227研究所呈现的10个/Mb的阈值来遴选免疫治疗有效人群，也许就值得推敲。

3“以科学为企业发展的核心源动力”

【基因慧】除了产品研发，截止2016年12月，燃石医学三年完成累计近5亿元融资，市场口碑也在肿瘤领域居前列，您认为燃石的企业文化和团队两方面的核心优势是什么呢？

【揣少坤博士】燃石的企业文化中，有一点叫做 “以科学为企业发展的核心源动力”。我们都知道，基因检测行业在中国近年来是一个异常繁荣的领域，资本纷至沓来，竞争泥沙俱下。在巨大的竞争压力和多变的竞争格局里面，保护初心是艰难的。但是我想，也唯有不以竞争为目的，才能最终在竞争的长跑中胜出。我们作为一个基因检测企业，本意其实非常简单和纯粹，就是希望把先进的技术结合科学的进展，转化为可以提升肿瘤患者生存质量和生存时间的检测产品。因此，我们坚持去转化科学上已经被充分验证的技术，推广真正可以令患者获益的应用方式，并坚守可以带来足够准确性的产品参数和质量体系。

燃石的核心团队，是一群性格各异、能力互补，但是拥有同样理念的伙伴。创业的路非常辛苦，所以热爱所做的事情本身，并且从心底相信它的价值，才能长久地把大家凝聚在一起。

图，燃石的团队在“2018年斐燃成章精准诊疗案例巡展启动会”，照片经揣总授权提供

4幸福感，来自让患者受益

【基因慧】您拥有13年业内资深经验，包括在诺华和MSKCC知名企业/机构宝贵经历，请您向基因慧谈谈您的职业经历，是什么驱动您进入基因行业？

【揣少坤博士】我自己的学业背景是分子生物学与统计学，不论是在MSKCC，还是在诺华，我都一直在从事生物组学数据在转化医学与药物研发方面的应用。从MSKCC的临床试验统计师，到诺华的药物研发科学家，到投身燃石的基因检测事业，对我来说就像从黄河的发源地，走到它的入海口。同样的知识体系，在不同的环境中发挥价值，但是一步步走向越来越贴近临床应用的方向。体会到自己亲手构思和设计的产品，能够带给患者真实的获益，是整个过程中最有幸福感的部分。

另外，作为一个迷恋高维数据、热爱统计模型的科学工作者，我很享受分析NGS的海量数据所带来的乐趣。燃石已经积累了数万例的肿瘤患者检测数据，而每颗肿瘤都各不相同。当我们和临床专家一起，整合临床和检测两个维度的数据，看到那些肿瘤发生和演化的机制被层层抽丝剥茧，这本身就是一个充满了挑战和成就感的过程。

图，“所谓度假就是换个地方回邮件”的创业者常态，照片经揣总授权提供

5前沿趋势：肿瘤的早筛早诊

【基因慧】我们知道国内肿瘤基因检测市场涉及肿瘤早筛、靶向用药伴随检测及用药指导、预后监测、肿瘤遗传检测等，您认为哪一方面发展比较成熟呢？请您简要介绍燃石的发展重要方面。

【揣少坤博士】从技术成熟度的角度来讲，晚期肿瘤患者的靶向用药指导，以及乳腺癌结直肠癌等部分癌种中的肿瘤遗传易感性相关的检测，无疑是NGS最为成熟的应用领域。

而基于液体活检的动态监控和复发预测等应用（又经常被称为癌症的全程管理），对检测本身的灵敏度具有更高的要求，目前处于已经具有明确的应用价值，但未来还有较大提升空间的阶段。例如不断升级的建库技术还在将液体活检的灵敏度持续推高，而对于克隆性造血等干扰液体活检准确性的生物学现象的越来越深入的理解则会帮助我们有效过滤更多假阳性的信号。

而真正最能提升潜在患者的生存时间与质量，因此意义最为重大的应用领域，自然是肿瘤的早筛早诊。燃石在基于DNA甲基化的多癌种早筛产品研发上已经有了两年的积累，看到了非常令人振奋的初步验证结果，这将是燃石未来最重要的战略发展方向。

6从实验室到医院，从晚期治疗到早筛

【基因慧】NGS在临床中的应用不仅包括肿瘤，还包括生育健康、罕见病等领域，很多人会说肿瘤市场和生育健康市场日渐拥挤，转而开拓新的市场，您对此怎么看呢？

【揣少坤博士】我并不认为肿瘤的基因检测是一个拥挤的市场。一方面，NGS对于肿瘤诊疗的价值才刚刚显现冰山一角，这个市场的潜力难以估量。而另一方面，随着行业规范的建立，商业模式也会随之愈加清晰，虚假的繁荣会渐渐平息。术业有专攻，做事需专注。燃石团队的专业积累、兴趣、热情全部都与肿瘤的诊疗相关，在可预见的未来，燃石也会继续专注在肿瘤领域。

从组织检测到液体活检，从中心实验室到医院终端，从晚期治疗到早期筛查，我觉得肿瘤基因检测这件事已经值得我们在整个职业生涯为之努力。

记者&编者/Candice    校对/Eric  审核/Mark

以上信息仅代表采访嘉宾观点

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